从细胞学看卵子质量问题及应对

IVF过程中，很多的状况，比如卵子不成熟不受精、受精卵不分裂、停止发育、不能着床、着床后生化胎停等等，医生都会归因于卵子质量问题。卵子质量到底是个啥？怎么评估？是否有应对措施呢？
先建立两个基本概念：
卵子数量能不能增加？
A：不能！每个月B超可见的窦卵泡个数可能会时多时少，但卵巢中的原始卵泡储备的总量是不会改变的，而且只会随着每个月排卵逐渐减少。用体细胞、干细胞来人工培养出新的卵细胞？令人鼓舞，但尚处于非常非常早期的研究阶段。
卵子质量能不能逆转？
A：不能！卵子质量随着生理年龄的增长而下降，35岁、37岁、40岁、42岁、45岁每个年龄都是一个分水岭。颗粒膜细胞减少，线粒体能量降低以及染色体异常增加，这就是典型的卵子老化带来的质量下降。
生理年龄增长，带来卵子数量和质量的快速下滑，这是女性生理时钟运行不可逆转的规律，这也是为什么妇产科医生都会建议在35岁之前受孕。
那么，一些流行的IVF辅助产品是否会带来一定程度的改善？而业界报导的生殖技术的创新和突破又是否会带来新的希望呢？
下面我们来逐一点评和科普：
DHEA
有部分研究支持在IVF前使用DHEA雄激素制剂，有研究结果表明DHEA有助于增加端粒酶长度，提高卵巢颗粒细胞对FSH的敏感性，从而提高获卵数，改善胚胎质量。
目前这些研究还没有得到医学界的普遍认可。我们的调查表明，目前全球大约有1/4的医生会推荐作为IVF的辅助治疗，在日本英医院的前台也有陈列。
但是请注意，DHEA不是每个人都适用，特别是那些本身雄激素高、雌激素低、或者卵巢储备正常的患者。大家使用之前一定要咨询医生，不要盲目使用，避免适得其反。
美国英医院Dr. Lyndon Chang医生建议：如果患者卵巢储备非常少，FSH高，不正常的月经周期或者对于传统促排卵方案反应差，DHEA可能是有帮助的。DHEA对于卵巢储备正常的患者没有帮助，反而会降低她们对IVF促排卵药物的敏感性。
结论 >>>>  对某些患者可能有帮助，需要咨询医生辅酶Q10等抗氧化品
辅酶Q10及其他抗氧化保健品：辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂，又称泛醌（Ubiquinone），广泛存在于自然界动物、植物和微生物细胞内的线粒体内膜壁上。作为一种抗氧化保健品，能够减少线粒体受到的氧化损伤。医学上广泛用于心血管系统疾病，国内外广泛将其用于营养保健品及食品添加剂。
虽然对于IVF的直接效果有待验证，但是由于辅酶Q10十分安全没有副作用，购买辅酶Q10并不需要处方，价格也不是很贵。在美国，很多生殖医学专家都会推荐患者服用辅酶Q10，而且作为保健型产品与叶酸、维生素e等同时使用。
结论 >>>>  安全无副作用，可以服用
Shawkea T-1口服液
Shawkea T-1蒲公英口服液：含有从蒲公英中提取的活性成分氨基糖链状物质 T-1，日本Top3 备孕类调理保健。从英医院近几年的临床统计数据看，在服用3个月以后有激素水平改善和取卵后卵子颗粒膜细胞增多的趋势。
日本英医院盐谷院长的建议是：当院でもショウキＴ－１を取り入れていますが、「これを飲んで卵子の状態がすごくよくなった」と感じます。顆粒膜細胞を刺激するようなサプリメントは他にはないと思います。顆粒膜細胞の働きが活発化するのは排卵の約半年前からで、その頃からどんどん分厚くなり卵子に栄養を送り始めます。高度不妊治療を利用しても、年齢を重ねるごとに、妊娠率は下がっていきます。卵子の質の問題で悩んでいる方は、試してみる価値はあるでしょう。
本院的患者在服用了Shawkea T-1口服液后，很多患者的卵子质量都得到了提高。随着年龄的增加，女性的妊娠率下降的非常迅速，因卵子质量问题正在做IVF治疗的患者，很有必要使用。
结论 >>>> 3个月以上疗程，辅助增加卵子颗粒膜细胞未成熟卵体外培养 IVM
未成熟卵母细胞体外成熟培养（IVM）：将未成熟的卵母细胞（即GV卵）取出，在体外培养到成熟，然后再进行受精培养移植，后续流程与标准IVF流程一致。
首先对于一般的患者而言，体外成熟的卵子要比自然成熟的卵子，成熟率和受精率都要低很多，所以体外培养成熟的卵子并不会比在卵巢中成熟的卵子更好！其次，由于GV卵体积小，取卵需要特定装备与高超技术，患者疼痛度增加。
所以除非是为了避免促排卵过程中引起的卵巢过度刺激综合征风险，否则这项技术没有明确的应用场景。
美国英医院Dr. Lyndon Chang医生点评： IVM对于有卵巢过度刺激风险的患者是有用的，否则在我看来更像是一个广告噱头。大多数医生不会推荐大龄患者去做IVM。老化的卵子很难在体外变成熟。
结论 >>>>  与提升卵子质量无关，没有明确的应用场景卵巢组织体外激活IVA
卵巢组织体外激活（IVA）：通过体外卵巢组织片段化与促活化作用，使卵巢中的原态池的静止卵子激活并生长，达到“有卵可用”。
治疗过程是用腹腔镜手术将一侧卵巢或部分卵巢组织取出，在体外进行激活，数日后重新植入患者身体，再继续IVF促排卵治疗。这一技术是针对卵巢早衰及卵巢不敏感综合症患者的一项尝试，以及癌症患者放化疗前的生育力保存。
这项技术由日本聖マリアン大学首创，经过一段时间的试验阶段后，目前看效果不显著，特别是对于大龄的患者成功率很低，而且治疗过程相对比较复杂，目前只有少量研究机构还在探索阶段。
结论 >>>> 由于成功率低，目前在发源地日本也未得到推崇三人试管／线粒体置换
三人试管线粒体置换尝试由来已久：上世纪90年代末一家美国新泽西州的生育诊所率先在IVF过程中，将从捐赠者卵子中取出的细胞质注入到不孕症女性的卵子中，再用合成后的卵子做受精和培养。经此疗法出生的胎儿中，有十几名患有严重的发育疾病。由于治疗方法对于胎儿的健康影响风险无法确定，2001年，FDA宣布其有权规范包括生殖细胞基因疗法在内的治疗行为，该诊所之后便不再使用这种方法治疗不孕症。
近期报导的三人试管案例：据“新科学家”杂志报导，美国华裔科学家在墨西哥采用“三人试管”技术孕育的第一个宝宝已诞生。五个月大的男婴哈山有父亲和母亲的正常DNA，加上一名捐赠者的一点“遗传密码”（genetic code）。准母亲约旦女子沙班因患有亚急性坏死性脑脊髓病，四分之一的线粒体出现病变，导致了之前的两名子女先后夭折。
三人试管转基因胎儿，风险尚不明确：DNA的混合有可能带来危害严重的副作用，孩子的缺陷需要等到成年后才能明确。虽然已经在动物身上做过实验，但是一个转基因婴儿，无论是在伦理还是科学上都存在着巨大的风险。
目前只有少数国家允许或没有禁止：最近出生的胎儿的父母来自约旦，由于寻找的供卵需要多个才能匹配，总花费非常大，而且目前只有在墨西哥、塞浦路斯等国家才允许或者没有禁止这个做法。目前也仅针对携带有线粒体遗传疾病的母亲，对于年纪大卵子老化而失去生育力的女性，尚不属于对症治疗方案。
美国英医院Dr. Lyndon Chang医生点评：这项技术会帮助有线粒体遗传疾病的患者，但我并不认为大龄患者的失败都是因为线粒体问题。我不确定这项技术能够帮助大龄患者。三人试管婴儿技术产生的胎儿的健康风险令人担忧。目前这项技术不能在美国实施，甚至于为研究的目的进行试验也还没有被批准。我怀疑这些技术在未来至少3-5年之内都不会在美国被允许。
结论 >>>>  仅针对有线粒体遗传疾病患者，而不是普遍大龄高龄患者。而且三人混合基因带来胎儿健康风险，预计未来3-5年都不会在美国得到允许。 自体线粒体移植／AUGMENT
自体粒体移植：将自己卵母细胞或卵巢组织内的线粒体提出，与精子一同注射到卵子内，受精的同时补充线粒体，被称作线粒体移植。通过能量转输（AUGMET）技术，向成熟卵子中植入自体来源的线粒体，来解决卵巢老化的卵子质量问题。
线粒体移植技术在日本：2014年9月25日，IVF JAPAN伦理委员会（委员长笠原先生）审议并承认了这一方法，之后，此方法再次被日本妇产科妇人科学会伦理委员会（委员长 德岛大学 苛原稔 教授）审议，并于2015年12月12日承认其可以进行临床研究。
相比之前的三人试管／线粒体／核置换（即将自己的卵子核放入年轻人的健康的线粒体中），此方法所使用的是自己的线粒体，没有排斥反应，没有基因混合的担忧，因此可以预期其成功率相对会高一些。
该项技术是我们目前看到在提升卵子质量领域最有前景的细胞培养技术突破，但该项技术的效果和操作方法还在试验阶段。日本英医院目前已经具备开展自有线粒体移植技术的临床试验的能力，有明确需要的患者可以提交申请我们做个案评估。
结论 >>>> 相对三人试管没有基因混合的担忧，有较好应用前景。
多次尝试是硬道理
总体来说，IVF过程中60%以上的原因都可以归于卵子质量，比如卵子不成熟、不受精、受精卵不分裂、停止发育、不能着床、着床后生化胎停等等。
卵子质量的提升并没有本质上的逆转方法，新的细胞培养技术的临床应用还需要时日，而一些辅助性产品也只是对某些患者提供有限帮助。当然不同的促排卵方案和药物，IVF医生临床的经验以及实验室的培养技术也会影响到取出卵子和最终受精卵的培养结果。
对于卵子质量不好的患者，还有一个最重要的建议，那就是多次尝试。卵子的好坏很多时候需要碰运气。一年中12次排卵多少都会遇到空泡、变异、不成熟、染色体异常，这都是一个概率问题。
但是做母亲不就只需要一颗好的卵子吗，所以越是条件不好的患者，越需要持续的努力，特别是微刺激这类负担小的促排卵方式也支持从快跑转变成慢跑。用时间去寻找那一颗最好的卵子，坚持努力，多次尝试就是硬道理！