试管婴儿(IVF—ET )最初用于治疗输卵管因素引起的不孕症。长期以来人们认为，由于IV F 治疗绕过受损的输卵管，其妊娠率应接近于正常人群。然而许多回顾性研究表明，输卵管积水的存在使 IV F-E T 的妊娠率降低 50%，自然流产率增加2倍 。因此，探讨输卵管积水形成的机理及其对IV F-ET的影响，对提高输卵管积水患者IV F-ET的成功率有重要意义。 输卵管积水的机理 一、 输卵管中液体的形成 正常妇女输卵管上皮细胞分泌少量液体 ，主要继发于离子的转运引起细胞内渗透压的改变伴随着水的转运。离子的转运与上皮细胞膜中转运体和离子通道有关，这些细胞膜转运体包括 N a+/H +子泵(NHE )、CI-/H CO 3~ 子泵(AE)、NaHCO3共运体(NBS)、上皮细Na通道(E N aC )、外膜蛋白水通道 (AQP )和囊性纤维性跨膜电导调控子(CFTR )。其中NHE和AE是哺乳动物上皮细胞中细胞膜转运体，参与细胞内环境稳定的作用，包括细胞内pH值调节和细胞内环磷酸腺苷(cAMP )浓度的调节。体内组织的感染常引起上皮细胞黏膜层的萎缩 、上皮细胞的脱落和细胞膜极性的消失，导致上皮细胞内细胞膜转运体和离子通道表达的减少，引起电解质和液体转运的改变，从而引起异常的液体分泌和吸收。在这些离子通道和膜转运体中，CFFR在输卵管积水的形成中起着重要的作用。 二 、CFTR在输卵管积水形成中的作用 CFTR是一种cAMP激活的氯离子通道，该通道的激活依赖于cAMP依赖的蛋白激酶A (PKA )的磷酸化和ATP的水解，是主动运输氯离子的通道。研究发现cAMP促进 C1- 细胞内向腺腔的运输，伴随水的分泌。 CFTR 不仅本身是一种氯离子通道，而且对其它的离子通道和膜转运体具有调节作用。现已知 ，CFTR具有控制Ca+激活的Cl-通道、调节电压依赖式的钾离子通道和通过AQP加强水分的重吸收等作用。单一通道研究发现CFTR通过蛋白质之间相互作用来调节上皮细胞N a+通道 (ENaC )改变N a+离子流。这种通过蛋白质之间相互作用参与跨上皮细胞离子转运活动 是上皮细胞CFTR发挥调节作用途径之一。CFTR 另一种调节途径是通过激活GTP结合的蛋 白质和控制膜蛋白的胞吞作用和出胞作用。CFTR与离子通道 的相互作用调节输卵管中液体 的分泌。在上皮细胞中，CFTR还可以作为某些细菌的受体。研究发现，在肺上皮细胞和角膜细胞中，C兀’R是细胞膜上绿脓杆菌的受体。而在胃肠道上皮细胞中，CFTR是伤寒杆菌和霍乱弧菌的受体。在女性生殖道上皮细胞中，CFTR则是沙眼衣原体的受体。 三 、沙眼衣原体在输卵管积水形成中的作用 沙眼衣原体感染是引起盆腔炎最常见的病因之一，常导致严重的输卵管破坏、输卵管积水 、异位妊娠和不孕症等多种疾病。沙眼衣原体通过C FTR与宿主结合，继而人侵宿主细胞是衣原体感染引起病变的关键。衣原体感染引起的慢性子宫内膜炎直接损害子宫内膜的容受性 。被沙眼衣原体感染的细胞产生许多结构蛋 白的能力降低 ，而分泌57 ku热休克蛋白(HSP )增加。其中，HSP57参与迟发性过敏反应。研究发现，沙眼衣原体感染的细胞 中磷酸化的酪氨酸蛋白质浓度增加。磷酸化的酪氨酸可以引起细胞内的信号传递，导致上皮细胞中液体从浆膜向腺腔的转运。因此，细菌感染通过CFTR改变输卵管上皮细胞中液体的分泌 ，从而形成积水。 四 、炎性介质在输卵管积水形成中的作用 在许多上皮细胞中炎性介质可以诱发第二信号传递，促进细胞分泌作用。前列腺素、组胺 、5-羟色氨(5-HT)、血小板激活因子(PAF)和其他的炎性反应产物可以促进输卵管上皮细胞分泌反应。PA F增加前列腺素的分泌，直接或间接引起子宫肌层和输卵管肌层的收缩，导致输卵管积水逆流入子宫腔。伞端阻塞的输卵管其液体静水压增加 ，也可以促进积液的生成。 五 、卵巢刺激激素对输卵管积水形成的作用 临床上常见到，诱发排卵时常出现输 卵管积水的形成和增加的现象。现 已知卵巢刺激激素增加细胞内cAMP的浓度，促进上皮细胞内水和离子的分泌。这可能是输卵管性不孕的患者接受IV F-ET促排卵治疗过程中输卵管积水突然增加的原因之一。 Blocchle等曾报道1例在诱发排卵过程中，输卵管积水抽吸后2 d再次形成双侧输卵管积水。体内和体外试验发现妊娠的母马血清中促性腺激素和雌激素上调 CHTR 表达，同时抑制上皮细胞钠离子泵(E N aC )的重吸收功能 ，加强CHTR功能。输卵管积水对IV F-ET的影响 一、 对胚胎着床的影响 有些学者提 出输卵管积水可以逆流入官腔，对胚胎产生“冲洗作用”，同时存在于子宫内膜表面的积水干扰内膜与胚胎的相互作用，导致着床失败。另外一个参与影响着床的途径可能是改变子宫运动的方式。Eytan等采用数学模型研究发现，输卵管积水存在时从宫颈到宫底存在压力梯度变化，这种压力梯度变化与正常子宫蠕动产生的变化方向相反。 二 、对胚胎的影响 大多数报道认为人输卵管积水对小鼠的胚胎有毒性作用。然而 ，积水对人类胚胎 的影响仅有两项研究。两项研究 均未发现积水对胚胎的毒性作用，但在高浓度的积水中囊胚期发育率较正常组和低浓度积水组下降50%。由此人们推论，可能由于高浓度积水中缺乏营养物质导致胚胎发育受阻。目前在输卵管积水中还未发现病原微生物，但在少数积水中内毒素浓度轻微增加。研究发现，积水中的化学成分与血清相似 ，与正常输卵管中分泌物的相差不多，只是Ca 、葡萄糖、蛋白质和渗透压较低。体外试验表 明低渗透压 、低乳酸 、低蛋白质的积水影响精子 的存活和活力 ，以及胚胎的发育。积水中的细胞因子可能对胚胎有损害作用 。David 等提出巨噬细胞 、浆细胞和其他细胞参与迟发性的炎症反应，释放细胞 因子、前列腺素 、白三烯等炎性物质，损害子宫内的胚胎。在严重的输卵管粘连的患者中细胞因子浓度较高。 三 、对子宫内膜容受性的影响 着床期 ，胚胎通过一些细胞因子与子宫内膜的相互作用。这些细胞因子包括白细胞介素 1(IL-1)、白血病抑制 因子(LIF )、单 克隆刺激 因子-1(C SF-1)和整合素p，等。输卵管积水的存在降低这些细胞因子或其受体的表达。Meyer等报道，输卵管积水的妇女在着床期整合素 p，的表达降低，其中 70%的患者在积水切除后 ，整合素表达上升在一项家兔试验模型中 ，将排卵前的卵子分别放入4 只因伞端粘连引起的慢性无菌性输卵管积水和慢性感染的输卵管积水中发现，4例无菌性输卵管积水的家兔均发生妊娠，而感染组家兔无1例妊娠。由此推论 ，输卵管积水 的感染而非积水引起输卵管扩张导致不孕。 治疗： 由于个体差异的存在 ，不同的研究可能产生不同的结果。但是处理积水的主要目标是最大的提高IV F-ET 妊娠率。目前，输卵管积水的处理主要有两类处理方法：手术治疗和药物治疗，其中，手术治疗包括输卵管切除术、积水抽吸术、输卵管结扎和输卵管造口术。有人报道，诱发排卵前进行积水抽吸术，虽然可以获得良好的卵巢反应，但并不能提高妊娠率。V an V oorhis等报道，在穿刺取 卵的同时进行 B超监导下的输卵管积水穿刺抽吸术可提高胚胎着床率和妊娠率。近年来的研究发现，对于输卵管积水的患者在行 IV F-ET 治疗前手术切除输卵管可 以提高IV F-ET 妊娠率。最近一个多中心合作的研究者提出对所有输卵管积水的患者在IV F-ET治疗前应进行腹腔镜下输卵管切除术，对于双侧输卵管积水的患者双侧输卵管切除后，明显提高IV F-ET成功率 。由于大多数潜伏性或慢性输卵管炎 、子宫内膜炎者，常由沙眼衣原体感染引起，继发输卵管积水和不孕 。因此，有人提出在IV F-ET前应给予抗衣原体感染治疗。Sharara 采用强力霉素100 m g，2 次/d ，连服10 d 后，再行IV F-ET治疗，其着床率妊娠率和早期流产率与无积水组无差异。然而 ，药物对输卵管积水治疗的效果还有待于进一步研究。 |
